Twee onafhankelijke onderzoeksteams hebben nieuwe aanwijzingen gevonden voor hoe hersenziekten zoals parkinson, ALS en de ziekte van Huntington ontstaan. Beide studies wijzen op hetzelfde principe: de schade begint niet bij het afsterven van hersencellen, maar veel eerder, wanneer de cellen nog leven maar hun functie al haperen. Wetenschappers van Northwestern Medicine in de Verenigde Staten richtten zich op een belangrijk parkinson-gen, terwijl een team van de Universiteit van Keulen een eiwit onderzocht dat met veroudering samenhangt. De bevindingen verschenen in respectievelijk Nature Communications en Nature Aging.
- Onderzoekers koppelen het parkinson-gen LRRK2 aan vroege verstoring van kwetsbare dopamine-neuronen, nog voordat die cellen afsterven.
- Een tweede team identificeerde het verouderingseiwit EPS8 als een schakel tussen ouder worden en de eiwitophopingen bij ALS en huntington.
- Beide studies zien synaptische of moleculaire storingen als vroege gebeurtenissen, en wijzen op mogelijke aangrijpingspunten voor therapie.
Kwetsbare hersencellen falen voordat ze sterven
Parkinson wordt gekenmerkt door het verlies van dopamine-producerende neuronen in een hersengebied dat de substantia nigra heet. Niet alle cellen in dat gebied zijn even gevoelig: sommige zijn zeer kwetsbaar, andere blijven relatief veerkrachtig. Waarom dat zo is, bleef lange tijd een raadsel.
Het team van Northwestern richtte zich op LRRK2, een van de meest voorkomende genetische oorzaken van parkinson. Met geavanceerde genetische, beeldvormende en proteomische technieken ontdekten de onderzoekers dat het eiwit LRRK2 juist verrijkt is in de dopamine-neuronen die het kwetsbaarst zijn, zowel bij muizen als bij mensen.
Ziekteveroorzakende mutaties in LRRK2 blijken specifiek de zogenoemde active zones te verstoren, de gespecialiseerde plekken waar neuronen dopamine vrijgeven. Bij levende muizen daalde daardoor de dopamine-afgifte, vooral in de circuits van de meest kwetsbare cellen. Als moleculair mechanisme wijzen de onderzoekers op verhoogde fosforylering van RAB3-eiwitten, wat de interactie met RIM1 en RIM2 verstoort die nodig is om de afgifteplekken te organiseren.
“Onze studie laat zien dat de ziektegebonden mutatie selectief de functie verstoort van de neuronen die het kwetsbaarst zijn, nog voordat die neuronen verloren gaan”, aldus hoofdauteur Loukia Parisiadou, assistent-professor farmacologie.
Veroudering als verborgen aanjager van eiwitophoping
De tweede studie, geleid door professor David Vilchez van het CECAD-onderzoekscluster voor verouderingsonderzoek in Keulen, benadert de kwestie vanuit de veroudering zelf, de sterkste bekende risicofactor voor neurodegeneratieve ziekten. Met behulp van de nematode-worm Caenorhabditis elegans onderzocht het team het eiwit EPS8, dat zich opstapelt naarmate de worm ouder wordt.
Hogere EPS8-waarden en een oververhitte RAC-signaalroute bleken de ziekelijke ophoping van eiwitten en het afsterven van zenuwcellen te bevorderen, kenmerken van zowel ALS als de ziekte van Huntington. Toen de wetenschappers de activiteit van EPS8 verlaagden, stapelden de giftige eiwitklonters zich minder snel op en bleef de functie van de zenuwcellen beter behouden.
Omdat EPS8 en de bijbehorende signaalmoleculen ook in menselijke cellen voorkomen, testten de onderzoekers het mechanisme in menselijke celmodellen van beide ziekten. Ook daar voorkwam het verlagen van EPS8 de opeenhoping van giftige eiwitten. “Voor jaren wisten we dat leeftijd de belangrijkste gemeenschappelijke risicofactor is”, zegt eerste auteur Seda Koyuncu, “maar hoe leeftijdgebonden veranderingen precies bijdragen, bleef grotendeels onbekend.”
Wat dit kan betekenen voor toekomstige behandelingen
Beide studies delen een belangrijke boodschap: als de eerste storingen optreden voordat cellen onherstelbaar verloren gaan, ontstaat er een tijdvenster om vroeger in te grijpen. Voor patiënten zou dat betekenen dat behandelingen mogelijk aanzetten voordat de zichtbare symptomen zich hebben doorgezet, al gaat het hier nadrukkelijk om laboratoriumonderzoek en niet om een kant-en-klare therapie.
Volgens Parisiadou biedt haar werk een platform om experimentele middelen preciezer te testen, gericht op juist de neuronen die daadwerkelijk kwetsbaar zijn. Ze wijst erop dat er al verschillende LRRK2-gerichte behandelingen in klinische ontwikkeling zijn. Het Keulse team ziet in EPS8 en zijn signaalpartners een mogelijk aangrijpingspunt om de voortgang van ALS, huntington en andere ouderdomsgerelateerde hersenaandoeningen af te remmen.
Wel blijven er open vragen. De onderzoekers in Keulen weten nog niet precies hoe verhoogde EPS8-activiteit de eiwitten doet samenklonteren. Dat de gevonden mechanismen bewaard bleven van de simpele worm tot menselijke cellen, geeft de bevindingen volgens de wetenschappers echter een bredere betekenis voor het begrijpen van de menselijke ziekte.
Denkt u dat het vroegtijdig opsporen van deze moleculaire storingen de toekomst van de behandeling van hersenziekten kan veranderen? Deel uw gedachten hieronder.
