Het Alzheimergen APOE4 zou de hersenen al jaren voor de eerste geheugenproblemen kunnen ontregelen. Dat blijkt uit onderzoek van de Amerikaanse Gladstone Institutes, gepubliceerd in het vaktijdschrift Nature Aging. In proeven met muizen brachten de wetenschappers een moleculaire keten in kaart die het gen verbindt met vroege overactiviteit van hersencellen. Ze slaagden er bovendien in die veranderingen terug te draaien. “Voor zover wij weten is dit de eerste studie die rechtstreeks heeft onderzocht wat APOE4 doet met de functie van neuronen op verschillende leeftijden”, zegt hoofdonderzoeker Misha Zilberter.
- Het gen APOE4 verhoogt bij muizen de aanmaak van het eiwit Nell2, waardoor neuronen kleiner en overactief worden.
- De mate van vroege hyperactiviteit voorspelde welke muizen later de ernstigste geheugenproblemen kregen.
- Door Nell2 te verlagen keerden de hersencellen bij volwassen muizen terug naar hun normale toestand.
APOE4 is de sterkst bekende genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Volgens de onderzoekers draagt ongeveer één op de vier mensen het gen, en komt het voor bij naar schatting 60 tot 75 procent van de mensen met Alzheimer. Toch bleef lang onduidelijk hoe het gen precies schade aanricht, en waarom die schade pas veel later tot geheugenproblemen leidt.
Onderzoekers spreken van een doorbraak voor het vakgebied
De reacties uit het onderzoeksteam zijn opvallend uitgesproken. “Deze studie is een grote doorbraak voor het onderzoek naar Alzheimer”, zegt Yadong Huang, medebestuurder van het Gladstone Institute of Neurological Disease en medehoofdauteur. “Het opent de deur naar een beter begrip van hoe APOE4 op jonge leeftijd de functie van neuronen verandert en zo het risico op cognitieve achteruitgang verhoogt, en naar de ontwikkeling van therapieën die de schadelijke effecten van APOE4 vroeg kunnen blokkeren.”
“We vonden fundamentele veranderingen in de hersencircuits bij jonge muizen die nog een normaal leer- en geheugenvermogen hadden”, aldus Zilberter. “En die veranderingen voorspelden het ontstaan van cognitieve tekorten op oudere leeftijd.”
Vroege overactiviteit voorspelde latere geheugenproblemen
Eerder onderzoek had al aangetoond dat dragers van APOE4 bij mensen ongewoon veel hersenactiviteit vertonen, nog voor de middelbare leeftijd. Wat ontbrak, was een verklaring op celniveau. De onderzoekers bekeken daarom opnames van de hersenactiviteit van jonge muizen en onderzochten afzonderlijke neuronen.
Jonge muizen met APOE4 toonden een overmatige activiteit in twee gebieden van de hippocampus, een hersenregio die centraal staat bij het geheugen — dezelfde gebieden die ook bij mensen met het gen overactief blijken. “We ontdekten dat de mate van hyperactiviteit bij jonge muizen voorspelde hoe slecht ze later presteerden op ruimtelijke leer- en geheugentests”, zegt eerste auteur Dennis Tabuena.
In vergelijking met muizen die de variant APOE3 dragen — geassocieerd met een lager Alzheimerrisico — waren de neuronen in de getroffen hersengebieden kleiner. Kleinere cellen reageren makkelijker op prikkels en vuren daardoor sneller overmatig. Bij APOE3-muizen werden de neuronen uiteindelijk ook prikkelbaarder, maar pas op hoge leeftijd. “Dit suggereert dat APOE4 een proces versnelt dat lijkt op normale veroudering”, zegt Huang.
Niet de steuncellen, maar de neuronen zelf blijken de boosdoener
Een verrassing zat in de herkomst van het effect. Het meeste APOE4 in een gezond brein wordt aangemaakt door astrocyten, cellen die neuronen ondersteunen. Onderzoekers vermoedden daarom lang dat die steuncellen de sleutel vormden. Het nieuwe werk wijst een andere kant op: de overactiviteit bleek volledig aangestuurd door APOE4 dat de neuronen zélf produceren.
“Toen we het APOE4-gen uit astrocyten verwijderden, veranderde er niets”, zegt Zilberter. “Maar toen we het uit de neuronen weghaalden, werden de cellen groter en functioneerden ze weer normaal.”
Eiwit Nell2 komt naar voren als mogelijk aangrijpingspunt
Op zoek naar het onderliggende mechanisme stuitten de onderzoekers op Nell2, een eiwit dat in ongewoon hoge hoeveelheden voorkwam in neuronen met APOE4. Met CRISPRi, een techniek die de activiteit van een gen verlaagt zonder het DNA blijvend te veranderen, brachten ze Nell2 omlaag in hippocampusneuronen van volwassen APOE4-muizen. Daarna werden de cellen groter en minder prikkelbaar.
Voor mensen die APOE4 dragen is dat een hoopvol perspectief. De bevindingen komen uit dierproeven en zijn nog niet getest bij mensen, maar ze wijzen erop dat een toekomstig medicijn dat op Nell2 aangrijpt in theorie zou kunnen ingrijpen nog voordat Alzheimer zich verder ontwikkelt. Of die aanpak ook bij patiënten veilig en werkzaam is, moet vervolgonderzoek uitwijzen.
Wat betekent het voor jou als een genetisch risico op Alzheimer in de toekomst vroeg zou kunnen worden afgeremd? Deel je gedachten hieronder.
